Il naquit vers 1340, à Nepomuk, dans le royaume de Bohême. Il étudia le droit, puis fut ordonné prêtre en 1373 et devint chanoine de la cathédrale Saint-Guy de Prague en 1393 et vicaire général de l’archevêque de Prague en 1393.

Jean entra rapidement en conflit avec le roi de Bohême Venceslas IV pour une querelle d’investiture. Il était aussi le confesseur de la femme du roi ; il refusa de trahir le secret de la confession, comme le lui demandait Venceslas qui la soupçonnait d’adultère.

Pour ces raisons, Jean Népomucène fut arrêté, torturé par le feu et jeté dans la Moldau le 20 mars 1393. Lorsque son corps fut exhumé, trois siècles plus tard, on vit que sa langue était incorruptible. Il fut canonisé en 1729 par Benoît XIII, comme martyr du secret de la confession.