Romain, né dans le courant du IIe siècle, il fut choisi comme successeur de Pierre pendant la persécution de Septime Sévère, après le martyre de saint Victor Ier en 198, devenant ainsi le 15e pape de l’Eglise. Il fit venir à Rome, pour le nommer diacre et en faire son secrétaire, saint Calixte Ier, qui deviendrait lui-même pape après sa mort.

Il émit des décrets notamment sur l’organisation du clergé et sur la liturgie et combattit plusieurs hérésies qui avaient alors cours à Rome, notamment au sujet de la Sainte Trinité. Il fut sur cette question opposé au prêtre Hippolyte qui fut l’artisan du premier schisme de l’Eglise en devenant antipape en 217 (et qui est pourtant reconnu saint par l’Eglise catholique, lui qui, repenti, connut le martyre en 235 en compagnie du saint pape Pontien).

L’Eglise connut durant ces années de graves persécutions, au moins jusqu’à la mort de Septime Sévère en 211. Malgré l’apparente accalmie qui s’ensuivit, Zéphyrin mourut lui-même probablement en martyr, le 20 décembre 217.