Probablement d’origine grecque, né à Rome vers l’an 750, il entra dans les ordres comme moine bénédictin. Créé cardinal et nommé trésorier pontifical en 795 par Adrien Ier, il fut, à la mort de ce dernier, élu pape le 26 décembre 795. Il poursuivit la politique d’alliance menée par ses prédécesseurs avec Charlemagne : l’un de ses premiers actes fut de lui envoyer les clefs de Saint-Pierre et l’étendard de Rome, le reconnaissant comme protecteur de l’Eglise. En retour, Charlemagne lui envoya un missus dominicus, Angibert, chargé de riches présents.

Des neveux d’Adrien Ier, considérant les modestes origines du nouveau pape comme une insulte à la fonction, et voulant faire élire un pontife issu de leur faction, firent courir sur son compte des rumeurs calomnieuses et fomentèrent contre lui un complot : le 25 avril 799, pendant la procession des Litanies Majeures, des hommes armés l’attaquèrent et tentèrent de lui arracher la langue et les yeux. Secouru par des émissaires de Charlemagne, il fut transporté au monastère de Saint-Erasme, d’où il prit ensuite la fuite à Spolète puis à Paderborn, où était établi le roi des Francs.

Le pape fut reçu avec les honneurs par Charlemagne. Peu de temps après, le 29 novembre 799, il rentra à Rome où il fut accueilli par la foule en liesse. A la Noël de l’an 800, il reçut Charlemagne dans la ville éternelle et le couronna empereur des Romains. Cet acte, qui scellait une nouvelle fois l’alliance des Francs et de l’Eglise, marquait aussi la primauté du pouvoir spirituel sur le pouvoir temporel, le souverain tenant essentiellement son pouvoir de Dieu.

En 809, Léon III approuva la formule « qui ex Patre Filioque procedit » (le Saint-Esprit procède du Père et du Fils) utilisée en France et en Espagne, en déclarant : « Il est interdit de ne pas croire à un si grand mystère de la foi » ; il refusa toutefois de modifier le Credo en usage à Rome, rédigé aux conciles de Nicée I et de Constantinople I sous l’illumination divine. Il lutta encore contre l’iconoclasme oriental et dut faire face à une nouvelle conjuration après la mort de Charlemagne, en 815, durant laquelle il fut soutenu par Louis le Pieux. Il mourut à Rome le 12 juin 816 et fut inscrit au martyrologe par Clément X en 1673.