D’origine romaine, né dans le courant du IVe siècle, il entra dans le clergé romain et fut probablement ordonné prêtre par le pape saint Damase Ier. Plus tard, vers 405, il fut nommé légat à Constantinople par saint Innocent Ier.

Après la mort du pape saint Zozime, il fut élu au souverain pontificat le 28 décembre 418. La veille, une faction dissidente avait élu l’antipape Eulalius, juste après les funérailles de saint Zozime. L’empereur Flavius Honorius confirma d’abord Eulalius, influencé par ses partisans, avant de suspendre son jugement.

Entre-temps, en attendant la décision de l’empereur, Eulalius et Boniface furent interdits d’entrer dans Rome. Mais Eulalius ayant bravé l’interdit pour célébrer Pâques à la basilique du Latran, Flavius Honorius finit par reconnaître la légitimité de Boniface. Renvoyé de Rome, Eulalius accepta la décision et fut nommé évêque de Nepi.

Boniface décréta plusieurs règles pour la discipline ecclésiastique, conforta la primauté du siège romain, instaura le chant du Gloria pour le Jeudi Saint. Il soutint par ailleurs saint Augustin dans la lutte contre le pélagianisme. Il mourut à Rome le 4 septembre 422.