Il naquit à Rome vers l’an 334 et entra dans le clergé durant le pontificat de Libère, vers 352. Après la mort de saint Damase Ier, il fut élu pape le 11 décembre 384. Il est le premier pape dont on conserve des décrétales authentiques. La première d’entre elles, Directa, datée de février 385, contenait plusieurs dispositions relatives en particulier au baptême, à la pénitence, à la discipline ecclésiastique et au célibat du clergé.

S’appuyant sur saint Ambroise, il lutta contre les hérésies en vogue, notamment le manichéisme. Il réunit plusieurs conciles : un en 386 pour fixer les conditions à la réconciliation des novatiens et donatistes, un autre en 389 pour condamner Jovinien, qui niait la virginité mariale et rejetait le célibat et la chasteté, et un troisième en 392 pour condamner l’évêque de Sardique Bonose, qui niait aussi la virginité de Marie.

Sirice fit par ailleurs bâtir des églises et consacra vers l’an 390 la basilique Saint-Paul-hors-les-murs. On rapporte par ailleurs qu’il introduisit l’oraison Communicantes dans le Canon de la Messe. Il mourut à Rome le 26 novembre 399 ; son nom fut ajouté au martyrologe par le pape Benoît XIV en 1748.