Il naquit à Rome le 6 janvier 1786. Fils du cuisinier de la maison de la famille Altieri, il grandit non loin de l’église du Gesu et fut miraculeusement guéri d’une maladie oculaire incurable à l’âge d’un an et demi par l’intercession de saint François Xavier, pour qui il développa bientôt une grande dévotion. Très charitable, s’occupant notamment beaucoup des malades, il entra au séminaire et fut ordonné prêtre en 1808.

Très rapidement, il fonda une société du soir pour les ouvriers et travailleurs agricoles ; il se mit aussi à dispenser le catéchisme aux enfants pauvres et aux orphelins et créa un refuge de nuit pour les sans-abri. Mais en 1809, il fut exilé dans le nord de l’Italie par les troupes françaises après la déportation du pape Pie VII par Napoléon, parce qu’il avait refusé de prêter allégeance à ce dernier.

De retour à Rome en 1814, il envisagea de rejoindre les Jésuites. Mais, à la demande du pape, il s’engagea plutôt à la prédication missionnaire. A cette fin, il fonda en 1815 les Missionnaires du Précieux Sang pour la prédication et l’évangélisation. D’une grande foi et d’une grande charité, son éloquence était reconnue par tous, si bien que son contemporain saint Vincent-Marie Strambi décrivit sa prédication comme un « tremblement de terre spirituel ».

Gaspard del Bufalo œuvra tout le reste de sa vie à la ré-évangélisation du centre de l’Italie. Il travailla beaucoup à la conversion des brigands, ce qui entraîna de nombreuses inimitiés des puissants. Il lutta aussi contre les sectes, notamment la franc-maçonnerie, et mérita en raison de ses succès le surnom de « marteau contre les sectes ». Malade, il se dévoua auprès des malades du choléra à Rome en 1837. Il mourut à Rome le 28 décembre 1837 et fut canonisé par Pie XII le 12 juin 1954.