Originaire des Abruzzes, il naquit dans les environs de L’Aquila vers l’an 550. Fils d’un médecin, il entra dans le clergé et fut diacre à Rome sous le pontificat de saint Grégoire le Grand : il occupa alors la fonction de dispensateur, c’est-à-dire qu’il gérait l’administration du patrimoine ; il fut aussi moine bénédictin.

Il fut élu pape après la mort de Boniface III, à la toute fin de l’année 607, mais ne put officiellement prendre possession de son siège que le 15 septembre 608, après avoir obtenu l’approbation de l’empereur Phocas, qui siégeait à Constantinople : les neuf mois séparant les deux événements sont considérés comme une période de vacance.

Son pontificat fut marqué par des catastrophes naturelles, durant lesquelles il fit preuve de charité envers les plus démunis. Il s’entoura de moines au palais du Latran, qui était alors la résidence des papes. Par ailleurs, il s’occupa de l’organisation de l’Eglise en Angleterre.

Boniface IV obtint encore de l’empereur Phocas le Panthéon d’Agrippa, qu’il transforma en église dédiée à la Vierge Marie et à tous les martyrs, sous le nom de Sancta Maria ad martyres. Il mourut à Rome le 8 mai 615 et fut canonisé par Boniface VIII, qui avait choisi son nom en son honneur, dans les dernières années du XIIIe siècle.