Né en Sardaigne, dans une famille païenne, dans le courant du Ve siècle, il se convertit et fut baptisé à Rome, où il devint archidiacre durant le pontificat d’Anastase II. A la mort de ce dernier, il fut lui-même élu pape, le 22 novembre 498 ; mais le même jour, l’archiprêtre Laurent fut aussi élu par une faction dissidente, aux sympathies byzantines.

Les deux factions s’accordèrent pour laisser le choix du pape au roi goth Théodoric le Grand, pourtant arien, qui choisit Symmaque, élu en premier et qui avait plus de partisans. Laurent se soumit dans un premier temps à la décision et fut nommé évêque de Nocera, en Campanie, au terme d’un synode convoqué à Rome en mars 499.

En 501, un partisan de Laurent accusa Symmaque de plusieurs méfaits, notamment de célébrer Pâques à la mauvaise date. Un synode ouvert à Ariminum par le roi Théodoric se poursuivit à Rome après la fuite de Symmaque, qui s’était injustement vu accuser de nombreux crimes. De nombreuses émeutes en résultèrent, sans qu’une réponse aux accusations fût trouvée.

Le synode se réunit à nouveau en octobre 502 à Palma : ses membres décidèrent que, le pape étant successeur de Pierre, seul Dieu était juge de ses actes. Les contestataires furent ainsi invités à se réconcilier avec Symmaque. Pourtant, Laurent revint à Rome où, soutenu par ses amis, il se comporta comme pape pendant quatre ans, vivant dans la résidence pontificale du Latran et contraignant Symmaque à se retirer au Vatican. Les luttes de partis s’intensifièrent jusqu’à ce que Laurent perde ses soutiens politiques en 506 et soit contraint d’abandonner ses prétentions.

Durant son pontificat, Symmaque lutta contre diverses hérésies ; il excommunia notamment l’empereur d’Orient Anastase Ier, convaincu de monothélisme, et expulsa de Rome les manichéens. Il fit bâtir dans la ville de Rome des églises et des asiles pour les pauvres. Il aida les chrétiens touchés par les invasions barbares et ordonna de chanter le Gloria à la messe dominicale. Il mourut à Rome le 19 juillet 514.