Né dans une famille chrétienne à Chalon-sur-Saône vers l’an 470, sa grande piété le conduisit à entrer dans le clergé à l’âge de 18 ans ; il fut reçu par l’évêque saint Silvestre. Deux ans plus tard, il entra au monastère de Lérins, qu’il fut contraint de quitter rapidement en raison de sa mauvaise santé. Il fut ordonné prêtre à Arles en 499 puis nommé à la tête d’un monastère de la ville ; il rédigea alors la Regula ad monachos.

Vers l’an 501, à la mort de l’évêque d’Arles saint Eon, Césaire apprit qu’il était pressenti pour lui succéder. Il tenta de se cacher, mais fut trouvé par la foule et porté en triomphe à Arles où on le plaça sur le siège épiscopal. Il continua de vivre aussi simplement qu’un moine, exigeant l’exemplarité de son clergé.

Evêque, il se consacra totalement aux besoins spirituels de ses ouailles, laissant à ses diacres le soin de s’occuper des questions temporelles ; on conserve de lui plus de deux cent sermons. Ayant la confiance des papes de l’époque, notamment saint Symmaque et saint Hormisdas, il convoqua plusieurs conciles, dont un à Orange en 529 pour condamner le semi-pélagianisme.

Mais son influence importante attira la jalousie des rois goths ariens. Il fut ainsi pendant un temps exilé à Bordeaux sous le roi wisigoth Alaric II, vers 505-507. Puis, en 513, il dut se rendre à Ravenne pour y répondre du crime de lèse-majesté face au roi ostrogoth Théodoric. Ce dernier fut impressionné par la personnalité de l’évêque, et fit punir ses accusateurs.

Césaire devint très proche des rois francs après l’annexion par ceux-ci de la Provence en 536. Il dirigea son église pendant encore quelques années, et mourut à Arles le 27 août 542.