D’une famille originaire d’Antioche, Oscorpo, de son nom de naissance, naquit à Palerme, en Sicile, dans la première moitié du VIIe siècle. Il entra dans le clergé et se rendit à Rome sous le pontificat d’Adéodat II ; il fut créé cardinal-prêtre de Santa Susanna par le pape saint Léon II en 683.

Il fut élu sur le siège de saint Pierre le 15 décembre 687, après la mort du pape Conon ; deux antipapes lui furent immédiatement opposés, Pascal et Théodore II. Pascal fut accusé de sorcellerie et enfermé dans un monastère, et Théodore reconnut finalement l’élection d’Oscorpo, qui prit le nom de Serge.

Le pape Serge Ier eut une importante activité missionnaire. Il baptisa notamment le roi de Wessex Cædwalla, sacra saint Willibrord évêque des Frisons… Il lutta aussi contre les doctrines schismatiques. En 692, l’empereur d’Orient Justinien II réunit le concile quinisexte afin de réformer le droit canonique ; les participants en étaient essentiellement des évêques orientaux.

Serge rejeta un certain nombre des canons de ce concile. Il introduisit notamment dans la liturgie le chant de l’Agnus Dei, alors que le concile prétendait interdire la représentation du Christ sous l’apparence d’un agneau. Il réaffirma aussi l’interdiction dans l’Eglise romaine du mariage des prêtres. Justinien II, furieux, fit arrêter à Rome des ecclésiastiques de haut rang et menaça le pape lui-même d’enlèvement : une tentative eut lieu, mais échoua.

Serge Ier introduisit encore en Occident la fête la Nativité de la Vierge Marie au 8 septembre et celle de sa Dormition au 15 août, alors répandues en Orient, cette dernière devint quelques temps plus tard la fête de l’Assomption. Il mourut à Rome le 8 septembre 701.