Né vers 390, il fut envoyé en Afrique par le pape saint Zosime pour annoncer la condamnation des hérésiarques Célestius et Pélage. Nommé cardinal par saint Boniface Ier, archidiacre de Rome pendant les pontificats de saint Célestin Ier et de saint Sixte III, il fut élu pape après la mort de ce dernier, alors qu’il était en mission diplomatique en Gaule, et fut couronné le 29 septembre 440, sous le nom de Léon Ier. L’Empire romain d’Occident vivait alors ses dernières décennies, en proie aux invasions barbares. La chrétienté était aussi divisée par de nombreuses hérésies, que le pape combattit énergiquement. Il eut par ailleurs un rôle majeur dans l’organisation de la liturgie.

Contre l’hérésie d’Eutyches, il apporta son soutien au patriarche de Constantinople, Flavien, par une lettre restée célèbre, le Tome à Flavien, en 449 ; il y affirmait l’unité de personne et la dualité de nature en Jésus-Christ. Lors d’un synode tenu à Ephèse la même année sous l’égide de l’empereur Théodose II, favorable à Eutyches, Léon Ier fut excommunié. Le concile œcuménique de Chalcédoine, en 451, lui fut toutefois pleinement favorable, se fondant sur sa lettre à Flavien. Son seul échec lors de ce concile fut que sa primauté n’ait pas été pleinement reconnue face au siège de Constantinople.

En 452, Léon Ier rencontra Attila, qui s’apprêtait à envahir toute l’Italie à la tête de ses Huns, à Mantoue, et parvint à le convaincre de se retirer. Il ne put toutefois pas empêcher le sac de Rome par les Vandales de Genséric en 455, mais sauva la ville de l’incendie et obtint que la vie des habitants fût épargnée.

Léon Ier mourut le 10 novembre 461. Il mérita son surnom de Grand par « son rare mérite et ses excellentes vertus », selon le martyrologe. Plusieurs centaines de ses écrits sont conservés, lettres et sermons, essentiels notamment pour la théologie et la christologie. Il fut proclamé Docteur de l’Eglise par Benoît XIV en 1754. Lors de l’audience générale que Benoit XVI lui dédia le 5 mars 2008, il le présenta comme « l’un des plus grands Papes qui aient honoré le Siège romain, contribuant largement à en renforcer l’autorité et le prestige. (…) Il montrait de cette manière que l’exercice du primat romain était alors nécessaire, comme il l’est aujourd’hui, pour servir efficacement la communion, caractéristique de l’unique Eglise du Christ ».