Né au IIIe siècle à Thessalonique, il fut ordonné prêtre et mis au service de l’archevêque de Constantinople, Alexandre. A la mort de ce dernier, en 337, il fut désigné pour lui succéder. Il se heurta toutefois à l’opposition de l’empereur Constance II, qui était arien.

Déposé et banni par les évêques orientaux ariens, qui conspiraient avec Constance et installèrent sur son siège l’hérétique Eusèbe de Nicomédie, Paul s’exila à Rome, où il côtoya saint Athanase d’Alexandrie au temps du saint pape Jules Ier.

A la mort d’Eusèbe, en 441, Paul put retourner à Constantinople, où il fut acclamé par la foule. Les ariens s’empressèrent pourtant de nommer l’un des leurs, Macédonius, sur le siège épiscopal, et Paul fut de nouveau contraint à l’exil par Constance. Il put revenir en 442, mais, suite à des émeutes entre les chrétiens fidèles et les hérétiques, fut exilé une troisième fois par l’empereur, à Singara, en Mésopotamie.

Le concile de Sardique, en 443, rétablit sur leurs sièges les évêques légitimes. Paul tenta alors un retour, mais fut de nouveau exilé par Constance, d’abord à Emese, en Syrie, puis à Cucuse, en Cappadoce, où, après avoir été affamé, il fut étranglé par ses gardiens avec son pallium, vers 451.