Fils du duc de Gandie (dans la province de Valence, en Espagne) Jean de Borgia (lui-même petit-fils du pape Alexandre VI) et de Jeanne d’Aragon, petite-fille de Ferdinand V et fille naturelle de l’archevêque de Saragosse, il naquit le 28 octobre 1510 à Gandie. Il fit de brillantes études, sans oublier sa vie spirituelle, et fut envoyé à 17 ans à la cour de Charles-Quint.

En 1529, il fut marié par Charles-Quint à une jeune fille issue d’une grande famille portugaise, Léonor de Castro, qui lui donna huit enfants. Le 1er mai 1539, l’impératrice Isabelle de Portugal, d’une grande beauté, mourut en couches ; François de Borgia fut chargé de conduire le convoi funèbre à Grenade. Quand fut ouvert le cercueil, comme l’imposait le cérémonial, il s’écria en voyant la décomposition rapide de cette si belle femme : « Plus jamais je ne servirai un seigneur mortel ! »

Toutefois, nommé vice-roi de Catalogne le 26 juin 1539, il dut s’acquitter de cette charge, d’autant qu’il devait s’occuper de sa famille. D’une grande foi, qui l’habitait déjà lorsqu’il était à la cour de Charles-Quint, il pratiquait régulièrement les sacrements et passait de longues heures en prière. Il soutint notamment la réforme franciscaine de saint Pierre d’Alcantara et favorisa les jésuites. En 1544, à la mort de son père, il devint duc de Gandie.

Le 27 juin 1546, sa femme mourut, et il décida d’entrer chez les jésuites. D’abord secrètement reçu par saint Ignace de Loyola (« le monde n’est pas prêt à entendre de telles nouvelles »), il fit sa profession en 1548, et reçut un indult du pape pour pouvoir continuer à gérer les biens de sa famille. Il rédigea cette même année un traité de vie spirituelle.

François fit ensuite un voyage à Rome, puis rentra en Espagne où il fut ordonné prêtre à Ognate le 23 mai 1551. Il s’adonna dès lors notamment à la prédication et à la rédaction de traités spirituels. A cette époque, il fut consulté pour des questions spirituelles par de nombreuses personnes, notamment sainte Thérèse d’Avila. Son influence au sein de la noblesse espagnole permit la création de nombreuses fondations jésuites en Espagne. En 1559, il passa au Portugal, puis fut appelé à Rome en 1561 pour y devenir Assistant Général du Supérieur Général des Jésuites, Jacques Lainez.

Après la mort de ce dernier, François fut élu Supérieur Général le 2 juillet 1565. Il travailla à l’ajustement des règles et à l’expansion de l’ordre, notamment au Nouveau-Monde, et fut employé par le pape saint Pie V pour des missions diplomatiques. Malade, il mourut à Rome le 30 septembre 1572, au retour d’une mission. Il fut canonisé par Clément X en 1671.