Il naquit dans les dernières années du VIIIe siècle à Irénopolis, dans la Décapole d’Isaurie (aujourd’hui Ikizçinar, en Anatolie centrale, en Turquie). Vers l’an 815, alors que ses parents voulaient le marier, il s’enfuit dans les montagnes. Il rencontra alors l’ancien évêque d’Irénopolis, chassé de son siège par les iconoclastes.

Par la suite, il entra dans un monastère, qu’il quitta rapidement après s’être opposé à l’higoumène qui était tombé dans l’iconoclastie. Il se retira donc dans un autre monastère, où il vécut pendant 14 ans, avant de se retirer comme ermite dans une grotte vers l’an 830.

Vers l’an 832, il entama un long pèlerinage, passant notamment par Ephèse, Thessalonique, Corinthe, puis Naples et Rome où il resta 3 mois à prier dans une petite cellule. Il passa par la suite quelques temps à Syracuse. Ensuite, via Otrante, il retourna à Thessalonique, où il délivra ses enseignements à plusieurs élèves.

Vers 837, Grégoire se rendit à Constantinople où il résida à l’église Saint-Antipas, qui n’était pas touchée par l’iconoclastie. Il continua de défendre la légitimité de la vénération des icônes et visita les moines du Mont Olympe en Bithynie. Puis, au terme d’une longue maladie, il mourut à Constantinople vers le 20 novembre 842.