Fils d’un noble chevalier, il naquit à Albano, en Campanie, à la fin du Ve siècle. Lorsqu’il eut dix ans, son père, sur inspiration divine, et avec l’accord de sa mère, se retira à l’abbaye de Lérins. Consacré à Dieu, Siffrein devint donc moine, remarquable pour sa piété et ses vertus, et exerça longtemps comme exorciste.

D’abord infirmier puis maître des novices, sa réputation de sainteté était telle que les habitants de Carpentras, qui venaient de perdre leur pasteur, le demandèrent comme évêque. Malgré son refus initial, il fut finalement forcé d’accéder à la demande du père abbé de Lérins.

Siffrein fut un évêque d’une grande sainteté, vivant dans l’austérité et la prière, comme s’il était toujours un simple moine. Particulièrement attentif aux pauvres et aux infirmes, il réalisait de nombreux miracles. Il mourut à Venasque, où était son siège épiscopal, un 27 novembre, vers l’an 570.