Sans doute originaire d’Afrique, né dans le courant du IIIe siècle, aussi connu sous le nom de Miltiade, il vint à Rome où il fut presbytre avant d’être élu sur le siège de Pierre vers l’an 311. Il devint ainsi le 32e pape. Lors de son élection les chrétiens subissaient les persécutions romaines, et les biens de l’Eglise avaient été saisis en 303.

Le nouveau pontife obtint de l’empereur Maxence la restitution des biens confisqués au début de l’année 312. Puis l’empereur Constantin Ier, qu’il rencontra probablement en octobre 312, mit à sa disposition le palais du Latran, à Rome. Dans ce palais, il convoqua en 313 le concile de Rome, qui confirma l’excommunication de l’hérésiarque Donat, dont le schisme refusait la validité des sacrements conférés par les évêques repentis après avoir failli durant la persécution de Dioclétien.

Le pape eut encore la joie de voir la promulgation par Constantin Ier et son coempereur Licinius, toujours en 313, de l’édit de Milan, qui accordait aux chrétiens (et à tous) la liberté de culte et mettait un terme aux grandes persécutions.

Melchiade mourut le 10 janvier 314 ; il est vraisemblable qu’il mourut en paix malgré le qualificatif de martyr qui lui fut donné, mais dom Guéranger rapporte : « Cet illustre Pontife, que saint Augustin appelle le véritable enfant de la paix de Jésus-Christ, le digne Père du peuple chrétien, monta sur le Saint-Siège en 311, pendant que le feu de la persécution était encore dans toute son activité : c’est pourquoi il est honoré de la qualité de Martyr, comme plusieurs de ses prédécesseurs qui, n’ayant pas, il est vrai, répandu leur sang pour le nom de Jésus-Christ, ont cependant eu part à la gloire des Martyrs, à cause des grandes traverses et persécutions qu’ils eurent à souffrir avec toute l’Eglise de leur temps. »