Né à Palerme vers l’an 577, dans une famille riche et pieuse, il se maria, puis, à la mort de ses parents, et d’un commun accord avec sa femme qui se retira dans un couvent, il distribua ses biens aux pauvres et entra dans un monastère de Palerme où il vécut comme moine pendant de nombreuse années. Par la suite, avec plusieurs autres clercs de Sicile, il se réfugia à Rome pour fuir les raids musulmans.

En 678, alors qu’il était centenaire, il fut élu pape après la mort de Donus Ier : il devint ainsi le 79e pape de l’Eglise. En bonnes relations avec l’empereur byzantin Constantin IV, il parvint à mettre un terme à l’usage selon lequel un pape nouvellement élu devait payer une somme à l’empereur pour prix de la confirmation de son élection.

Par ailleurs, en accord avec l’empereur, il autorisa la réunion du concile de Constantinople III (680-681), qui condamna définitivement l’hérésie monothélite qui, si elle reconnaissait au Christ deux natures, divine et humaine, ne lui concédait qu’une seule volonté, divine. Cette doctrine hérétique avait été proclamée aux plus hauts sommets de l’Eglise par le pape Honorius Ier, contre lequel Agathon renouvela l’anathème dont il avait déjà été frappé.

Le concile prit fin en septembre 681, et mit officiellement fin au schisme avec l’Orient, où la plupart des partisans monothélistes acceptèrent la vraie doctrine énoncée par le pape Agathon et affirmant l’existence des deux volontés du Christ, divine et humaine. Le pape mourut toutefois avant la clôture du concile, le 10 janvier 681.