Né à Rome vers l’an 390, il semble qu’il fut un temps dans sa jeunesse tenté par les thèses de Pélage, mais il abandonna rapidement ses errements dogmatiques, après des échanges épistolaires avec saint Augustin. Il entra dans le clergé et fut nommé cardinal par le pape saint Zozime. Proche conseiller des papes suivants, saint Boniface Ier et saint Célestin Ier, aimé du peuple romain, il fut lui-même élu pape le 31 juillet 432, devenant ainsi le 44e chef de l’Eglise.

Il lutta contre les hérésies, notamment contre le pélagianisme et le nestorianisme, cette dernière étant condamnée par le concile d’Ephèse en 431, dont il approuva les actes. Depuis lors, l’Eglise donne à la Vierge Marie le titre de Theotokos (« qui a enfanté Dieu » en grec). Il parvint à réconcilier les patriarches orientaux saint Cyrille d’Alexandrie et Jean Ier d’Antioche, en faisant admettre à ce dernier la véracité des décisions d’Ephèse.

Soucieux de l’autorité romaine et bon diplomate, Sixte III parvint à apaiser les relations entre l’Occident et l’Orient, auquel il fit admettre la primauté du siège romain. Il intervint aussi dans la nomination de plusieurs évêques, aussi bien en Occident qu’en Orient. Bâtisseur, il fit notamment restaurer Sainte-Marie-Majeure. Il mourut à Rome le 19 août 440.