Treizième et dernier enfant du comte Ferry II de Vaudémont, elle naquit au château de Vaudémont, dans le duché de Lorraine, en 1463. Orpheline de père à l’âge de 7 ans, elle fut élevée à la cour d’Aix-en-Provence auprès de son grand-père maternel René d’Anjou. C’est là qu’elle développa sa piété et qu’elle découvrit la spiritualité de saint François d’Assise et sainte Claire d’Assise ; elle s’intéressa aussi tout particulièrement à la vie des pères du désert.

Le 14 mai 1488, elle épousa le duc René d’Alençon ; de leur union naquirent trois enfants, un fils et deux filles. Puis, après la mort de son mari en 1492, elle administra le duché d’Alençon pour le compte de son fils, déjouant les complots menés par sa belle-famille pour lui retirer la garde de ses enfants. Elle rétablit les finances du duché ruiné par la guerre de Cent Ans et réforma sa justice sclérosée.

Toujours dévouée à sainte Claire d’Assise, elle fonda deux couvents de clarisses, à Argentan et à Alençon. Très charitable envers les pauvres, elle fit bâtir plusieurs hôpitaux dont elle confia la charge à des religieuses. Elle-même passait une heure par jour à leur service. Après le mariage de ses enfants, elle divisa ses biens en trois parts égales : une pour sa famille, une pour l’Eglise et une pour les pauvres.

En 1518, Marguerite se retira du monde puis prit l’habit religieux dans le couvent qu’elle avait fondé à Argentan ; elle prononça ses vœux le 11 octobre 1520. Elle y mourut un an plus tard, le 2 novembre 1521. Sa dépouille, d’abord conservée au monastère, fut transférée plus tard à l’église Saint-Germain d’Argentan, et profanée pendant la Révolution en 1793 et jetée dans une fosse commune. Elle fut béatifiée par Benoît XV le 10 mars 1921.