Il naquit vers 306, à Nisibe, dans la province romaine de Mésopotamie (aujourd’hui Nusaybin, dans le sud-est de la Turquie). Devenu fils spirituel de l’évêque du lieu, il fut ordonné diacre et fonda une école de théologie réputée. Erudit, il écrivit un certain nombre d’hymnes religieux et de commentaires bibliques.

A partir de 338, du fait de l’instabilité causée par la mort de l’empereur Constantin, Nisibe fut plusieurs fois assiégée par les Perses, et sauvée par la prière des chrétiens. Toutefois, vers 362, une paix négociée par les Romains entraîna la cession de la ville aux Perses, et le déplacement de sa communauté chrétienne à Edesse.

Dans cette ville, Ephrem travailla à l’unité chrétienne face aux différentes hérésies qui se développaient : il réaffirma dans un grand nombre d’écrits les vérités établies par le concile de Nicée en 325. Il rédigea aussi plusieurs hymnes, notamment en l’honneur de la Vierge Marie.

Malade de la peste, Ephrem mourut à Edesse le 9 juin 373. Ont été conservés un certain nombre de ses écrits, notamment plus de 400 hymnes. Il fut proclamé Docteur de l’Eglise par Benoît XV le 5 octobre 1920, par l’encyclique Principi Apostolorum Petro.

Benoît XVI lui dédia son audience générale du 28 novembre 2007, lors de laquelle il déclara : « Ephrem, honoré par la tradition chrétienne sous le titre de “lyre de l’Esprit Saint”, resta diacre de son Eglise pendant toute sa vie. Ce fut un choix décisif et emblématique : il fut diacre, c’est-à-dire serviteur, que ce soit dans le ministère liturgique, ou, plus radicalement, dans l’amour pour le Christ, qu’il chanta de manière inégalable, ou encore, dans la charité envers ses frères, qu’il introduisit avec une rare habileté dans la connaissance de la Révélation divine. »