Né à Tivoli vers 420, il fut élu pape le 3 mars 468, après la mort de saint Hilaire. Luttant contre les diverses hérésies ayant cours à l’époque, relatives essentiellement à la nature du Christ, il soutint l’application du concile de Chalcédoine, qui avait condamné le monophysisme.

Par ailleurs, il s’opposa au patriarche de Constantinople Acacius, qui voulait accorder à la capitale de l’Empire d’Orient une place équivalente à Rome. Témoin durant son règne de la chute de l’Empire romain d’Occident, en 476, il fut le premier à vouloir formellement réunir son autorité spirituelle à l’autorité temporelle sur la ville de Rome, qui lui doit aussi la construction de plusieurs églises.

Vers la fin de sa vie, malade, Simplice connut une longue agonie ; il mourut le 10 mars 483, après 15 années de pontificat. On lit au martyrologe : « Alors que les barbares dévastaient l’Italie et Rome, il consola les affligés, favorisa l’unité de l’Eglise et raffermit la foi. »