Né à Rome vers 440, il monta sur le trône de Pierre le 13 mars 483, après la mort de saint Simplice. Veuf, il avait deux enfants ; son arrière-petit-fils serait le pape saint Grégoire le Grand. Il fut élu grâce au soutien du roi barbare Odoacre, qui avait déposé l’empereur romain d’Occident Romulus Augustule et régnait sur la péninsule italienne. Il fit pourtant rapidement oublier cet appui par ses actions.

Félix III s’opposa aux hérésies de l’église d’Orient qui portaient toujours sur la nature du Christ. En 484, il excommunia le patriarche de Constantinople Acacius, qui avait favorisé le monophysisme auprès de l’empereur d’Orient Zénon. Ce schisme dura 35 ans, l’union n’étant rétablie qu’en 519, durant le pontificat de saint Hormisdas et le règne de Justin Ier.

Félix III réunit trois conciles à Rome, notamment pour accorder le pardon aux chrétiens d’Afrique qui, ayant embrassé l’arianisme pendant la persécution des Vandales, souhaitaient redevenir catholiques, et que ceux restés fermes dans la foi ne voulaient pas voir revenir. Il mourut le 1er mars 492.