Né, selon les sources, au Portugal, en Espagne ou à Rome, vers l’an 304, il vécut en tout cas dès sa première jeunesse dans la ville éternelle. Il se mit très vite au service de l’Eglise, à la suite de son père, et fonda une église. Il fut ensuite diacre du pape saint Libère, qu’il accompagna en exil lorsqu’il fut envoyé en Thrace par l’empereur Constance II, qui soutenait le parti arien.

En 366, Damase fut élu 37e pape de l’Eglise, mais fut immédiatement contesté par un parti qui élut l’antipape Urcisin. S’ensuivit une période de forts troubles, marquée par une révolte qui entraîna la mort de milliers de gens ; le calme ne revint que lorsqu’enfin ce dernier fut exilé par l’empereur Valentinien.

Fervent partisan de la primauté romaine, Damase développa le culte de martyrs et convoqua plusieurs conciles. Un concile qu’il réunit à Rome en 378 excommunia les principaux hérétiques ariens, auxquels il semble qu’Urcisin, qui y fut officiellement reconnu comme antipape, s’était rattaché.

Un deuxième concile fut réuni pour anathématiser l’évêque arianisant de Milan, Auxence, et confirmer le Credo de Nicée. Un troisième concile enfin, réuni notamment à la demande de saint Ambroise, condamna plusieurs autres hérésiarques de l’époque, tels Apollinaire et Maxime de Constantinople.

Damase jeta encore l’anathème sur plusieurs doctrines non conformes à la foi de Nicée et qui se développaient en Orient. A Rome, il consacra de nombreuses églises et développa le culte des martyrs dans les catacombes. Il mourut à Rome le 11 décembre 384.