Il naquit à Rome dans le courant du IVe siècle. Après avoir probablement étudié à Milan auprès de saint Ambroise, il devint diacre à Rome durant le pontificat de saint Innocent Ier. Ami de saint Augustin, il entretint à cette époque une correspondance avec lui. Le 10 septembre 422, après la mort de saint Boniface Ier, il devint le 43e pape de l’Eglise.
En plus d’un conflit qu’il régla avec le clergé d’Afrique en matière de discipline ecclésiastique, il lutta avec un certain succès contre les diverses hérésies de son temps. Il s’opposa ainsi aux pélagiens, aux manichéens, aux donatistes, aux novatiens… En 430, il réunit un synode à Rome pour condamner l’hérésiarque Nestorius, et, l’année suivante, il envoya des délégués au concile d’Ephèse I qui condamna encore plus formellement sa doctrine hétérodoxe.
Célestin Ier fut aussi un bâtisseur et un restaurateur de plusieurs églises romaines, dont la basilique Sainte-Marie-du-Trastevere. L’un de ses derniers actes officiels fut d’envoyer saint Patrick évangéliser l’Irlande en 432. Il mourut à Rome le 27 juillet de cette même année.