Né en Grèce dans le courant du IIe siècle, peut-être d’abord philosophe, il entra dans le clergé et gagna Rome où il fut élu pape le 30 août 257. Il devint ainsi le 24e pape de l’Eglise. Comme ses deux prédécesseurs directs, saint Lucius Ier et saint Etienne Ier, il fut opposé à l’antipape Novatien, qui sévissait depuis le martyre de saint Corneille, en 251.

Il ramena la paix dans la chrétienté en rétablissant des relations cordiales avec les Eglises africaines et orientales, qui avait été particulièrement atteintes par l’hérésie novatienne. Il condamna fermement l’hérésiarque Sabellius, installé à Rome, qui niait la Sainte Trinité.

Le pontificat de Sixte II se déroula pendant la persécution du cruel empereur Valérien, qui avait interdit aux chrétiens non seulement la prédication, mais aussi de se réunir dans les catacombes. Comme Sixte avait bravé ces interdits, il fut arrêté, jugé sommairement, et décapité le 6 août 258, à Rome.