Née à Rome vers l’an 383 dans une famille chrétienne très importante aux origines impériales, elle fut mariée à l’âge de 14 ans à un cousin nommé Valerius Pinianus alors qu’elle souhaitait devenir religieuse. Elle ne put obtenir de son époux, qui souhaitait une descendance, de garder sa virginité, mais les deux enfants nés de l’union moururent en bas âge. Le couple choisit ensuite de vivre dans l’abstinence et l’ascétisme.

Fille unique, elle hérita de l’immense fortune de sa famille à l’âge de 21 ans, après la mort de son père ; elle utilisa alors ses biens pour pratiquer la charité à l’égard des indigents. Après un rêve lui montrant la difficulté d’entrer dans le royaume des cieux, elle vendit avec son mari tous leurs biens au profit de monastères et d’églises, et affranchit plus de 8.000 esclaves.

En 408, elle quitta Rome avec son mari pour la Sicile, où elle vécut pendant deux ans dans l’ascétisme. En raison des invasions des Goths, elle partit ensuite pour l’Afrique où elle se lia d’amitié avec saint Augustin. Elle s’installa ensuite avec son mari à Tagaste, où elle fonda deux couvents. Son mari fut par la suite ordonné prêtre à Hippone.

Mélanie partit par la suite avec son époux en Palestine, en passant par Alexandrie. S’installant dans un ermitage à proximité du mont des Oliviers, elle y fonda un couvent, puis, après la mort de son époux vers 420, un monastère pour les hommes. Tombée malade à la Noël de l’an 439, elle mourut quelques jours plus tard, à Jérusalem, le 31 décembre.