Elu pape le 25 juin 253 suite à la mort de saint Corneille, martyr après deux ans de pontificat, il accepta le repentir des chrétiens qui avaient apostasié durant la persécution de Dèce. Il s’opposa ainsi aux hérétiques novatiens, partisans de l’antipape Novatien, qui refusaient notamment la clémence pour les apostats. Par ailleurs, il combattit la cohabitation en dehors du mariage et excommunia les usurpateurs et ceux qui gaspillaient les biens de l’Eglise.

Peu de temps après être monté sur le siège de Pierre, condamné comme chef des chrétiens et propagateur de la nouvelle religion, Lucius Ier fut arrêté sur ordre de l’empereur, et mourut décapité le 5 mars 254, sous le règne de Valérien.