Il naquit à Paule, dans le royaume de Naples, le 27 mars 1416. Ses parents, catholiques fervents qui ne parvenaient pas à avoir d’enfant, avaient prié saint François d’Assise à cette intention : ils placèrent leur aîné sous le patronage de ce saint. François fut atteint à deux mois d’une grave infection et sa mère fit le vœu de l’envoyer dans un couvent franciscain s’il guérissait, ce qui advint très rapidement. Enfant pieux et humble, il entra chez les franciscains dès l’âge de 13 ans.

Un an plus tard, il se retira dans une grotte pour vivre en ermite. Sa réputation de sainteté, renforcée par des miracles éclatants, conduisit un certain nombre de disciples à le rejoindre dans sa retraite. Après avoir bâti une chapelle et quelques dortoirs, il fonda vers 1460 son premier monastère, point de départ de l’ordre des Minimes, voué à l’humilité.

Comme François opérait toujours de nombreux miracles, notamment des guérisons, sa réputation parvint aux oreilles du roi de France Louis XI, gravement malade. Suivant l’injonction du pape Sixte IV, François partit pour la France en 1482 ; sur son chemin il soigna des malades de la peste. Arrivé au chevet du roi, il le prépara à mourir chrétiennement.

Après la mort de Louis XI, François de Paule demeura à la cour de France. S’entourant de nombreux disciples, il fit bâtir plusieurs monastères. Au terme d’une vie d’humilité et de pénitence, il mourut le 2 avril 1507, un Vendredi saint. Il fut canonisé par Léon X le 12 mai 1519. Son corps fut brûlé par les protestants au XVIe siècle, et sa sépulture fut une nouvelle fois profanée durant la Révolution française.